Dr. John gehörte zu den Musikern, die in die legendäre Rock and Roll Hall of Fame aufgenommen wurden. Seine Musik war eine Mischung aus verschiedenen musikalischen Stilen, darunter R 'n' B, Blues und Rock. Voodoo und okkulte Mystik faszinierten ihn. Seine gruseliges Debüt "Gris-Gris" kombinierte R 'n' B mit psychedelischem Rock und erschreckte Hörer mit unheimlichen Andeutungen von außerweltlicher Magie. Sein Song "Right Place, Wrong Time" schaffte es in die Top Ten in den Charts.

In seiner jahrzehntelangen Karriere gewann er insgesamt sechs Grammys. Seine Familie betonte in ihrer Stellungnahme seine tiefe Verbundenheit zur Stadt New Orleans.

Als Teenager spielte Dr. John, mit bürgerlichem Namen Malcolm John Rebennack Jr., Gitarre und Keyboard in einer Reihe von Bands und machte das legendäre Studio Cosimo Matassa zu seiner zweiten Heimat. Nachdem er die Highschool verlassen hatte, widmete er sich ausschließlich der Musik. Er spielte in Stripclubs, Raststätten und Hühnerställen und entwickelte in dieser Zeit eine recht ausgeprägte Heroinsucht, die er erst in den späten Achtzigern erfolgreich bekämpfen konnte. Als junger Mann saß er ihm Gefängnis. Bei einem Vorfall mit einer Schusswaffe 1961 in Jacksonville, Florida, verlor er seinen linken Ringfinger.

Er spielte mit The Band in Martin Scorceses Dokumentation "The Last Waltz", jammte auf dem Rolling-Stones-Album "Exile on Main Street" und arbeite mit vielen anderen Künstlern zusammen, darunter Earl King, Van Morrison und James Booker.

Seit Ende 2017 wurde er nicht mehr häufig in der Öffentlichkeit gesehen. Damals sagte er einige Auftritte ab. Seine Pressesprecherin Karen Beninato hatte im vergangenen Jahr in einem Interview gesagt, er ruhe sich in seinem Haus in New Orleans aus. Die Familie dankte allen, "die seine einzigartige musikalische Reise begleitet" hatten, und bat um Privatsphäre. Details zur Beerdigung würden bald bekannt gegeben.