Es gibt drei Ereignisse in der Erdgeschichte, die für die Entstehung des Lebens auf diesem Planeten zentrale Bedeutung hatten. Vor 2,5 Milliarden Jahren reicherte sich die Atmosphäre mit Sauerstoff an. Vor 1,5 Milliarden Jahren entstanden Einzeller, die diesen Sauerstoff effizient zur Energieerzeugung nutzen konnten. Und schließlich entstanden größere Organismen aus vielen atmenden Zellen, die gemeinsam abhängig wurden von diesem Molekül - und die seither auch ein gemeinsames Problem zu lösen haben: Wie kann jede Zelle eines komplex gebauten Lebewesens ihre Versorgung mit Sauerstoff sicherstellen?
Für die Antwort auf diese Frage erhalten die Amerikaner Gregg Semenza und William Kaelin, sowie der Brite Sir Peter Ratcliffe nun den diesjährigen Nobelpreis für Medizin. Die drei Ärzte haben den molekularen Mechanismus des Sauerstoff-Fühlers von Zellen entdeckt und aufgeklärt und damit therapeutische Ansätze für eine Vielzahl von Krankheiten ermöglicht. Ein Medikament, das auf die Forschung des Trios zurückgeht, ist vor wenigen Wochen in China zugelassen worden. Es soll eine schwere Komplikation von Nierenerkrankungen behandeln.
Bereits 2016 waren die drei Ärzte für ihre Arbeit mit dem Lasker-Award ausgezeichnet worden. Unter Fachleuten ist es deshalb nicht überraschend, dass das Trio nun auch den Nobelpreis erhält. Semenza ist Kinderarzt und leitet eine Forschungsgruppe am Johns Hopkins Hospital in Baltimore, die das Fundament für die preiswürdige Forschung schuf. Ratcliffe ist Nierenspezialist und Professor für Klinische Medizin im britischen Oxford und am Francis Crick Institute in London.
Ein erstes Medikament auf der Grundlage der Entdeckungen wurde gerade in China zugelassen
William Kaelin schließlich, der heute Innere Medizin an der Harvard University in Boston lehrt, soll als angehender Arzt einst sogar beschlossen haben, dass Forschung nichts für ihn sei. Als Krebsmediziner entdeckte er später jedoch zeitgleich mit Ratcliffe den zentralen Schalter des Sauerstoff-Fühlers in Zellen - ein molekulares Ensemble, das inzwischen in sämtlichen Sauerstoff atmenden, tierischen Lebewesen gefunden wurde und essenziell ist für die Funktion sämtlicher Gewebe, vom Gehirn über die Niere bis hin zu Herz- und Skelettmuskeln.
Im Zentrum dieses molekularen Apparats steht ein Protein, das immer dann in Zellen gehäuft auftritt, wenn der Sauerstoff knapp wird. Sauerstoffmangel im Gewebe wird als Hypoxie bezeichnet, das Protein trägt daher den Namen Hypoxia-Inducible Factor, kurz HIF. Semenza hatte es Mitte der 1990er-Jahre entdeckt, als er untersuchte, wie das Gen des Hormons Erythropoetin reguliert wird. Erythropoetin treibt die Produktion von roten Blutkörperchen an, deren Farbstoff Sauerstoff bindet und über das Blut im Körper verteilt. Semenza zeigte, dass HIF reguliert, wie oft der genetische Bauplan des Erythropoetins abgelesen wird - und so direkten Einfluss auf die Sauerstoffkapazität von Blut und die Versorgung der Zellen nimmt.
Rätselhaft blieb jedoch, wie die Zelle über HIF zwischen Sauerstoffmangel und der sogenannten Normoxie, der ausreichenden Versorgung, unterscheidet. HIF selbst wird permanent von der Zelle hergestellt, verschwindet unter Normbedingungen allerdings sofort wieder. Warum? Hier kam nun Kaelin ins Spiel. Er war in der Krebsforschung auf ein zweites Protein gestoßen, dem Von-Hippel-Lindau-Faktor, kurz VHL. Es zeigte sich, dass dieses zweite Protein im normalen Zellbetrieb für einen steten Abbau von HIF sorgt. Es bindet in Anwesenheit von Sauerstoff und markiert HIF für die Abfallbeseitigung.
William Kaelin, Peter Ratcliffe und Gregg Semenza erhalten die Auszeichnung für ihre Entdeckungen, wie Zellen auf Sauerstoff reagieren.
Noch immer war jedoch unklar, wie reichlich vorhandener Sauerstoff diesen Abbau einleitet. Erst zeitgleiche Forschungen von Ratcliffe und Kaelin führten zu einem dritten Mitspieler im Sensorsystem der Zelle: Einem Enzym, das in Anwesenheit von Sauerstoff zwei Sauerstoffatome an die Eiweißstruktur von HIF hängt. Erst diese chemische Veränderung führt zur Bindung des zweiten Proteins, VHL, und schließlich zum Abbau von HIF - welches, wie man inzwischen weiß, nicht nur an der Regulation des Erythropoetingens, sondern an der Umsetzung von mehr als 300 Genen beteiligt ist. Es ist das zentrale Steuerelement der zellulären Reaktion auf Sauerstoffmangel. Umgekehrt können Krebszellen den Mechanismus für ihre Zwecke kapern, um die Versorgung eines schnell wachsenden Tumors mit Sauerstoff sicherzustellen.
Die neuen Wirkstoffe könnten sich auch als illegale Dopingmittel eignen
"Alle drei Arbeitsgruppen haben wesentlich zur Aufklärung dieses wichtigen Mechanismus beigetragen", sagt Roland Wenger von der Universität Zürich. Der Biochemiker forscht selbst an HIF und den Genen, die vom Sauerstoff-Fühler der Zellen reguliert werden. Die Laureaten kennt er alle persönlich. "Die Community der Hypoxie-Forschung ist sehr familiär - viele Experten insbesondere aus Deutschland haben schon bei Ratcliffe im Labor gearbeitet", erzählt der Schweizer.
Einer dieser Wissenschaftler ist Johannes Schödel von der Universität Erlangen-Nürnberg. "Wir freuen uns wirklich sehr für die Kollegen, die Auszeichnung ist hochverdient", sagt der Nierenfacharzt. Wirkstoffe, die am Sauerstoff-Fühler der Zellen ansetzten, seien vor allem für Nierenpatienten von Bedeutung, die infolge ihrer Erkrankung anämisch werden. "Die neuen Medikamente gaukeln den Zellen einen Sauerstoffmangel vor und treiben dadurch die körpereigene Produktion von Erythropoetin und damit von roten Blutkörperchen an", erklärt der Mediziner. Auf Hormonspritzen könnten diese Patienten dann womöglich verzichten.
Auch für andere Erkrankungen könnten Wirkstoffe, die dem molekularen Fühler einen Mangel oder ein Überangebot an Sauerstoff vorspielen, relevant werden, zum Beispiel in der Behandlung von Schlaganfällen oder Herzinfarkten, möglicherweise aber auch in der Krebstherapie. "Da ist aber noch vieles im Konjunktiv", sagt Wenger. Dass die Substanzen auch als Dopingmittel taugen, steht unterdessen fest. Bereits 2015 wurde der französische Geher Bertrand Moulinet überführt, das verbotene Mittel Roxadustat eingenommen zu haben. Die Substanz hemmt den Abbau von HIF und fördert so die Produktion des Hormons Erythropoetin, also auch roter Blutkörperchen. Zugleich lässt sich das Medikament allerdings eindeutig als körperfremd nachweisen. Die Experten hoffen, dass der Missbrauch der vielversprechenden Mittel deshalb auf wenige Einzelfälle begrenzt bleibt.
